La carcinose mucineuse péritonéale désigne une tumeur rare du péritoine – la membrane qui recouvre la cavité abdominale et les viscères qu’elle contient. Cette forme de cancer prend naissance dans l’appendice et résiste souvent à la chimiothérapie standard. Un essai clinique apporte aujourd’hui un nouvel espoir aux malades. Un médicament déjà utilisé pour le traitement du cancer du sein a montré qu’il avait aussi le potentiel de freiner la progression de cette tumeur.

L’appendice iléocæcal est une petite excroissance du cæcum (la première partie du côlon). Il mesure 5 à 12 centimètres de long et environ 5 millimètres de diamètre. Son rôle au sein de l’organisme n’est pas clair. Les dernières recherches suggèrent qu’il servirait de réservoir de bactéries intestinales bénéfiques. Il serait également un élément important de la fonction immunitaire des muqueuses. L’inflammation brutale de ce diverticule, que l’on nomme « appendicite », est bien connue.

Les cancers de l’appendice sont beaucoup plus rares, représentant moins de 1% de tous les cancers gastro-intestinaux. L’American Cancer Society estime à moins de 2000 le nombre de cas diagnostiqués chaque année aux États-Unis. Le plus souvent, ces cancers ne provoquent aucun symptôme. Le diagnostic tombe généralement au cours d’une appendicectomie ou d’une imagerie médicale de l’abdomen. Par conséquent, le cancer peut déjà se trouver à un stade avancé, limitant les options thérapeutiques. Un sous-ensemble de carcinoses mucineuses péritonéales (CMP) s’avère particulièrement difficile à traiter.

Des mutations responsables de plusieurs cancers

Il existe un lien entre ce sous-ensemble et des mutations de l’oncogène GNAS. Ce dernier code une protéine qui intervient dans la transduction du signal transmembranaire. Des mutations de ce gène apparaissent dans plusieurs autres types de cancers (côlon, os, hypophyse, testicules). Pour les malades atteints d’une CMP présentant cette mutation, les résultats sont généralement médiocres. La chimiothérapie cytotoxique conventionnelle s’avère inefficace.

Des expériences réalisées sur des cultures de cellules cancéreuses de type CMP et des tissus tumoraux ex vivo ont toutefois suggéré qu’un médicament pourrait changer la donne : le palbociclib. Il s’agit d’un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4, CDK6) – des protéines nécessaires au cycle cellulaire. Développé par le laboratoire Pfizer, il est autorisé par la Food and Drug Administration aux États-Unis depuis février 2015 pour le traitement du cancer du sein hormonodépendant (HR+), métastasé et avancé. Il est également autorisé en France depuis 2017.

Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont mené une étude pour évaluer l’efficacité clinique du palbociclib en monothérapie chez des patients atteints d’un cancer de l’appendice porteurs de la mutation GNAS. Pour cet essai, ils ont recruté 16 patients. Ils ont établi pour chacun, le profil génomique du tissu tumoral et/ou de l’ADN tumoral circulant. Ils ont également évalué l’expression de PD-L1 (un ligand de mort cellulaire programmée, fortement exprimé à la surface de plusieurs cellules cancéreuses) et la charge mutationnelle de la tumeur.

La maladie avait déjà progressé chez 12 des 16 patients après au moins une ligne de chimiothérapie antérieure. La tumeur primaire se situait au niveau de l’appendice chez 13 patients, au niveau du pancréas chez un autre. Sa localisation restait inconnue chez les deux derniers patients. Onze cas étaient des tumeurs de bas grade ; les cinq autres étaient de haut grade. L’ensemble des participants ont pris quotidiennement du palbociclib par voie orale.

Des marqueurs tumoraux diminués de plus de 50 %

Les résultats de cet essai clinique, publiés dans le Journal of Clinical Oncology, ont montré que le palbociclib stabilisait la croissance tumorale et réduisait les niveaux de marqueurs tumoraux sanguins chez les patients.

Plus précisément, l’équipe a observé une diminution de l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) chez 13 participants (soit dans 80 % des cas). Chez six d’entre eux, ce taux a même diminué de plus de 50 % ! L’ACE est une protéine produite par le fœtus ; elle intervient dans le mécanisme d’adhésion cellulaire. En temps normal, on la détecte en très faibles quantités dans le sang des adultes. En revanche, une hausse du taux sanguin de l’ACE peut indiquer la présence d’un cancer.

Les résultats de laboratoire ont également montré que le médicament ralentissait ou stoppait la multiplication des cellules cancéreuses. Les chercheurs rapportent que 50% des patients évaluables présentaient une maladie stable après 12 mois de traitement par le palbociclib. Ce médicament apparaît ainsi comme une alternative bien tolérée à la chimiothérapie intrapéritonéale. C’est une bonne nouvelle sachant que celle-ci entraîne souvent de graves effets secondaires.

L’inhibition de CDK4/6 par le palbociclib a donc montré une activité clinique dans les CMP caractérisés par des mutations de GNAS supérieure à celle précédemment rapportée avec la chimiothérapie cytotoxique. « L’inhibition de CDK4/6 est une nouvelle stratégie thérapeutique qui mérite d’être évaluée plus avant dans ce sous-groupe de néoplasmes gastro-intestinaux », concluent les chercheurs.

Un espoir pour d’autres cancers rares

« Le fait qu’un médicament contre le cancer du sein réussisse à traiter un sous-ensemble du cancer de l’appendice – pour lequel les options thérapeutiques sont actuellement limitées – marque une avancée significative dans notre lutte contre cette maladie. Cette avancée constitue la première thérapie ciblée pour ce cancer rare », a déclaré le Dr Andrew Lowy, chef de la division d’oncologie chirurgicale à l’école de médecine de UC San Diego et auteur correspondant de l’étude.

L’avantage du palbociclib est qu’il se trouve déjà sur le marché. Ainsi, ce médicament peut être utilisé immédiatement chez les patients atteints de CMP porteurs de la mutation GNAS. Il est inutile d’attendre le développement d’un nouveau médicament, ni l’approbation des autorités de santé, se réjouit le Dr Shumei Kato, oncologue à l’UC San Diego et co-auteur de l’étude.

Cet essai souligne une nouvelle fois le potentiel des traitements anticancéreux récemment mis au point. Les résultats ouvrent une nouvelle ère prometteuse pour le traitement du cancer de l’appendice, mais potentiellement aussi pour d’autres cancers rares présentant des mutations génétiques similaires. « Nos chercheurs cliniques dirigent des essais qui identifient de nouveaux traitements prometteurs et donnent de l’espoir à des patients qui n’avaient auparavant que peu d’options », souligne Diane Simeone, directrice du Moores Cancer Center de l’UC San Diego Health, qui vise à découvrir de nouvelles options de traitement avancées.

Les chercheurs prévoient à présent de déterminer la meilleure façon de combiner le palbociclib avec les chimiothérapies traditionnelles et/ou les nouvelles thérapies ciblées, afin d’améliorer encore son efficacité.

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